Screening-ul metabolic neonatal

A. Screening-ul nou-născutului

În statul Iowa, toți nou-născuții sunt testați prin Iowa Birth Defects Institute pentru hipotiroidism, fenilcetonurie, galactozemie, boala urinei cu miros de sirop de arțar, hemoglobinopatii și hiperplazie suprarenaliană.

Criteriile pentru screening includ:

1. O patologie destul de frecventă pentru a justifica screening-ul.
2. Să existe un test de screening relativ simplu, exact și ieftin cu o sensibilitate mare și o valoare predictivă negativă mare.
3. Accesibilitatea unui tratament pentru respectiva tulburare și existența unui beneficiu demonstrabil al acestuia înainte de apariția simptomelor sau a diagnosticării clinice.
4. Testul să poată fi realizat prin aplicarea unei picături de sânge pe carduri de screening neonatal (NNS).

B. Prelevarea probelor

Screening-ul este autorizat de Legea statului Iowa. Responsabilitatea finală este a medicului curant. Dacă un părinte refuză testarea, trebuie să completeze un formular disponibil în maternitate.

Cercurile de pe hârtia de testare trebuie umplute complet cu o picătură mare de sânge obținută din călcâi sau dintr-un cateter. Mai multe picături mici vor duce la stratificarea sângelui, ceea ce va genera rezultate incorecte.

Testarea nou-născutului trebuie făcută înainte de externare, ideal nu mai devreme de 48 de ore de viață și înainte de 5 zile.

Testarea se repetă imediat dacă:

1. Proba este respinsă din cauza calității slabe, cantității insuficiente, fișei incomplete sau a datelor demografice incorecte.
2. Un screening anterior presupus pozitiv.

Se repetă la 14 zile dacă la primul examen NNS:

1. Testul s-a recoltat la mai puțin de 48 de ore de viață.
2. Nou-născuții care au primit tratament antibiotic.

Nașterile multiple pot modifica rezultatul screening-ului. Transfuziile pot modifica toate rezultatele și se retestează la 6 săptămâni de la ultima transfuzie.

C. Hemoglobinopatiile

Sunt un grup complicat de boli care implică defecte cantitative și calitative ale hemoglobinei. Diagnosticul precoce identifică familiile cu risc crescut de a transmite boala și permite tratamentul precoce al copiilor deja afectați.

Iowa detectează următoarele anomalii ale lanțurilor alfa și beta:

1. Hemoglobina –S, C, E, O, G și D.
2. De asemenea identifică hemoglobina Bart în talasemia alfa.

Testarea se face prin concentrare izoelectrică și este confirmată prin cromatografie lichidă cu presiune înaltă. Rezultatul poate fi modificat prin transfuzie și se recomandă testarea după 6 săptămâni de la ultima transfuzie.

D. Fenilcetonuria

1. Incidență

1 la 10.000-15.000 de nașteri. Transmitere autozomal recesivă. Se caracterizează prin deficit hepatic al enzimei fenilalanil-hidroxilază care metabolizează fenilalanina în tirozină. Gena care codifică enzima se află pe cromozomul 12q.

2. Screening

Nivelul seric al fenilalaninei este normal în sângele recoltat din cordonul ombilical și crește după începerea alăptării, astfel testarea în primele 48 de ore poate da rezultate fals negative.

Pentru că se folosesc reacții de inhibiție bacteriană, tratamentul antibiotic poate influența rezultatul testării, făcând necesară retestarea după 24-48 de ore de la ultima doză administrată.

3. Severitate

Deficit sever – forma clasică; deficit ușor – forme diferite

4. Fiziopatologie

Fenilalanina și produșii săi de metabolism se acumulează în sângele și urina indivizilor afectați. Urina dobândește un miros particular, de mucegai. De asemenea, procesul de mielinizare este anormal.

5. Tratament

Restricția fenilalaninei din alimentație previne cu succes retardul mental. Se folosește o formulă (Lofenalac) cu conținut scăzut de fenilalanină. Restricția alimentară se recomandă pentru o perioadă de 5-6 ani după care se întrerupe, dar unii pacienți au prezentat o deteriorare neurologică și scăderea IQ-ului după întreruperea dietei. Actualmente se recomandă menținerea indefinită a restricției alimentare la majoritatea pacienților.

6. Fenilcetonuria maternă

Este important ca femeile afectate să aibă o dietă strictă fără fenilalanină înainte, în timpul și după sarcină. În această boală, metabolismul matern poate avea efecte devastatoare asupra dezvoltării fetale. Mai mult de 90% din nou-născuții acestor mame (majoritatea fără fenilcetonurie) sunt afectați. Acești copii prezintă retard mental (>90%), microcefalie (72%), retard de creștere (40%), boală congenitală de cord (12%).

E. Galactozemia

1. Incidență

1 la 50.000-75.000 de nașteri sau 2 nou-născuți/an în Iowa. Transmitere autozomal recesivă.

2. Fiziopatologie

Deficit al uneia din următoarele enzime:

1. Galactozo-1-fosfat uridil transferaza (GPUT)
2. Galactokinaza (GK)
3. Uridil difosfat galactozo-4-epimeraza

Forma clasică de galactozemie debutează în general în perioada neonatală cu deficit de creștere, icter, hepatomegalie și insuficiență renală. În cazul bolii nerecunoscute, decesul poate surveni la 4-10 zile de viață sau poate evolua cronic cu ciroză, cataractă, afectare neurologică, convulsii și retard mental.

Screening-ul este realizat prin imunofluorescența Beutler. Rezultatul poate fi modificat de transfuzii pentru că hematiile transfuzate conțin enzimele necesare glicolizei.

3. Tratament

Un rezultat pozitiv la screening trebuie tratat ca urgență medicală. Imediat se instituie o dietă cu conținut scăzut de lactoză, galactoză și preparate lactate (exemplu: formula cu soia). Diagnosticul se confirmă rapid prin determinarea cantitativă directă a enzimelor și a galactozo-1-fosfatului în hematii și testare pentru substanțe reducătoare în urină.

F. Hipotiroidism

1. Incidență

1 la 5000 de nașteri sau 9 nou-născuți/an în Iowa. În SUA raportul femei: bărbați este de 2:1

2. Fiziopatologie

O multitudine de anomalii ale morfogenezei care implică axul hipotalamohipofizar și glanda tiroidă pot duce la un deficit congenital de tiroxină. Nediagnosticat, acest deficit are ca urmare retardul mental și de creștere sever.

Semnele precoce apar în primele săptămâni de viață și includ letargie, hipotermie, hiporeactivitate, hipotonie, lărgirea fontanelei anterioare și posterioare, alimentație dificilă, detresă respiratorie, cianoza periorală, paloare, plâns slab sau răgușit, tegumente marmorate, constipație și icter fiziologic prelungit.

Elementele clasice de cretinism apar de obicei după 6 săptămâni de viață.

Testarea se face prin radioimuno-analiză inițial T4; la sfârșitul fiecărei zile se testează 5-10% din probe și pentru TSH. Rezultate fals pozitive apar frecvent la dismaturi și prematuri.

Indicații de retestare (nivelul seric normal al T4 la sugari este 7-10 mcg/dl):

1. T4 5-7 mcg/dl cu TSH normal (sub 20) – se repetă lunar până T4 >7
2. T4 3-5 mcg/dl cu TSH normal – se repetă la 14 zile până T4 > 5, apoi lunar până T4 > 7
3. T4 < 3 mcg/dl – se obține nivelul sanguin al T4, T4 liber și TSH

3. Tratament

Prognosticul și evoluția sunt net îmbunătățite de diagnosticul și tratamentul de substituție precoce cu hormon tiroidian început înainte de 3 luni de viață. Testul de confirmare pentru hipotiroidismul primar trebuie făcut înainte de 3 săptămâni de viață.

G. Boala urinei cu miros de sirop de arțar

a. Incidență

1 la 150.000-206.000 de nașteri sau 1 nou-născut la 1-4 ani în Iowa

b. Fiziopatologie

Cetoacidoza se datorează deficitului congenital al dehidrogenazei cetoacizilor ramificați care inițiază metabolizarea leucinei, izoleucinei și valinei. Urina are un miros particular asemănător siropului de arțar.

Netratată, forma severă neonatală duce la alimentație dificilă, vărsături, tahipnee sau respirație neregulată, cetoacidoză, hipoglicemie și disfuncție neurologică progresivă – rigiditate alternând cu perioade de letargie sau convulsii și în mod frecvent la deces.

Testarea se face prin inhibiție bacteriană, în consecință rezultatul poate fi modificat de administrarea unui tratament antibiotic. Diagnosticul de certitudine se pune prin dozarea serică a acestor aminoacizi, detectarea unui nivel crescut de acetoacizi urinari și acidoză metabolică de tip organic.

c. Tratament

Se instituie imediat o dietă specială cu aport scăzut de aminoacizi ramificați (mixtura de aminoacizi fără leucină, izoleucină și valină) și cu adaos de ulei și dextromaltoză. Pentru că o minoritate din pacienți au un defect enzimatic care răspunde la tiamină, în unele cazuri se recomandă suplimentarea tiaminei în doze farmacologice.

H. Hiperplazia congenitală suprarenală

1. Incidență

1 la 12.000-14.000 de nașteri

2. Fiziopatologie

Deficitul sau modificarea calitativă a uneia din cele 5 enzime implicate în sinteza steroizilor suprarenalieni duce la deficitul de sinteză a hormonului de stres – cortizol, și prin feedback, la creșterea secundară a ACTH.

Deficitul de 21- și 11ß – hidroxilază și într-o măsură mai mică 3ß - hidroxisteroid dehidrogenază duc la formarea crescută de precursori care sunt transformați de enzimele neafectate în androgeni care induc masculinizarea nou-născuților de sex feminin afectați in utero.

Deficitul de 21- hidroxilază este cea mai frecventă cauză de hiperplazie congenitală suprarenală (90% din cazuri). Sunt identificate 3 forme. Două forme neonatale – o formă doar cu virilizare (deficit parțial) și o formă cu pierdere de sare (un deficit mai important) care se manifestă la 1-2 săptămâni de viață.

Forma cu pierdere de sare se manifestă cu criză adrenală, istoric de alimentație dificilă și vărsături, cu deshidratare hiponatremică severă, acidoză, hipoglicemie și hiperpotasemie.

Testarea se face prin imunotest radioactiv. Rezultate fals pozitive se întâlnesc la prematuri.

3. Tratament

Se administrează produșii de metabolism (cortizol, aldosteron, hormoni sexuali de origine suprarenaliană) pentru a normaliza nivelul plasmatic al acestora; de exemplu cortizon, hidrocortizon, florinef, suplimentare de sodiu.